Моделите на Mercedes E-class са оборудвани с хидравлична двукръгова спирачна система. В сравнение с предишния модел, на предния и задния мост на Mercedes E-Class са монтирани спирачни дискове с по-голям диаметър.
Дизайнерите обърнаха специално внимание на задните спирачни дискове. При моделите Е 200, Е 230 и дизеловата версия диаметърът на задните спирачни дискове е увеличен с 20 мм до 278 мм.
При 4-цилиндровите и дизеловите модели диаметърът на предните спирачни дискове е увеличен с 4 мм.
Силата на натиск и работната площ на предните спирачни накладки също са увеличени. За 4-, 5- и 6-цилиндровите модели Mercedes-Benz разработи «плаващ» седлови спирачки, които се използват на предните колела. Задните колела все още имат твърди седлови спирачки, които осигуряват надеждно спиране на двете колела.
Всички модели на Mercedes E-класа се доставят стандартно с електронно контролирана антиблокираща спирачна система (ABS).