Modele Mercedesa klasy E są wyposażone w hydrauliczny dwuobwodowy układ hamulcowy. W porównaniu z poprzednim modelem na przedniej i tylnej osi Mercedesa Klasy E zamontowano tarcze hamulcowe o większej średnicy.
Projektanci zwrócili szczególną uwagę na tylne tarcze hamulcowe. W modelach E 200, E 230 i wersji z silnikiem wysokoprężnym średnica tylnych tarcz hamulcowych została zwiększona o 20 mm do 278 mm.
W modelach 4-cylindrowych i wysokoprężnych średnica przednich tarcz hamulcowych została zwiększona o 4 mm.
Zwiększono również siłę docisku i powierzchnię roboczą przednich klocków hamulcowych. Dla modeli 4-, 5- i 6-cylindrowych firma Mercedes-Benz opracowała «Ruchomy» hamulce siodłowe, które są stosowane na przednich kołach. Tylne koła nadal mają sztywne hamulce siodłowe, które zapewniają niezawodne hamowanie obu kół.
Wszystkie modele Mercedesa klasy E są standardowo wyposażone w elektronicznie sterowany układ przeciwblokujący (ABS).