A Mercedes E-osztályú modellek hidraulikus kétkörös fékrendszerrel vannak felszerelve. Az előző modellhez képest nagyobb átmérőjű féktárcsák kerültek a Mercedes E-osztály első és hátsó tengelyére.
A tervezők kiemelt figyelmet fordítottak a hátsó féktárcsákra. Az E 200, E 230 és a dízel változat esetében a hátsó féktárcsák átmérője 20 mm-rel 278 mm-re nőtt.
A 4 hengeres és dízel modelleknél az első féktárcsák átmérője 4 mm-rel nőtt.
Az első fékbetétek nyomóereje és munkafelülete is megnőtt. A 4-, 5- és 6-hengeres modellekhez fejlesztette ki a Mercedes-Benz «úszó» nyeregfékek, amelyeket az első kerekeken használnak. A hátsó kerekeken továbbra is merev nyeregfékek találhatók, amelyek mindkét kerék megbízható fékezését biztosítják.
Az összes Mercedes E-osztályú modell alapfelszereltsége az elektronikusan vezérelt blokkolásgátló fékrendszer (ABS).